Kutatás

A reprodukció hypothalamikus szabályozási mechanizmusai

A gonadotropin felszabadító hormon (GnRH)-t szintetizáló neuronok a hypothalamus végső kimeneti útvonalát képviselik a reprodukció neuroendokrin szabályozásában. A pulzatilis GnRH-szekréció szabályozza az agyalapimirigy két gonadotropin, az LH és az FSH hormonjának szintézisét és felszabadulását, amelyek viszont a gonádfunkciókat irányítják. A gonadális szteroid hormonok képesek pozitív és negatív visszacsatolási hatást gyakorolni a GnRH-idegsejtek  működésére. Az Endokrin Neurobiológiai Laboratórium egyik fő kutatási területe a GnRH idegsejtek alkotta neuronhálózat idegi és hormonális szabályozó mechanizmusok vizsgálata.

•    A Laboratórium az első neuromorfológiai bizonyítékát szolgáltatta az ösztrogén receptor béta izoformjának (ER-β) jelenlétére a klasszikus ösztrogén receptort (ER-α)-t nélkülöző  GnRH idegsejtekben.

•    A GnRH-neuronok közelmúltban felfedezett glutamáterg jellegéről, a vezikuláris glutamát transzporter-2 (vGLUT-2) mRNS és fehérje előfordulása alapján, szintén a munkacsoport számolt be először.

•    A GnRH-neuronok hálózati kapcsolatait illetően strukturális és funkcionális bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az agy kisspeptin, ghrelin, szekretin, glukagon-szerű peptid 1, vazopresszin, galanin, GABA, glutamát tartalmú idegsejtjeiből bemenetet kapnak.
 
•    Felfedezték, hogy endokannabinoid és nitrogén-monoxid retrográd jelátviteli mechanizmusok szabályozzák a GnRH-neuronok preszinaptikus idegvégződéseit, és megerősítették e szabályozó mechanizmusok részvételét a közvetlen, negatív és pozitív ösztradiol-visszacsatolási hatások végrehajtásában.

•    Hozzájárultunk a GnRH-neuronok transzkriptómjának feltárásához is, amely egereknél kifejezett szexuális dimorfizmust és petefészek ciklus-függő expressziót mutat.


Az agykérgi funkciók szabályozása ösztradiol által

A 17β-ösztradiol (E2) nemi hormon, mely  elsősorban az petefészek érő tüszőiben termelődik. A szérum E2-szintjének ciklikus változása a menstruációs ciklus során hatást gyakorolnak a női reproduktív szervekre. Az E2 fontos szerepet játszik a limbikus és agykérgi funkciók fenntartásában is. A menopauza környékén, amikor az E2-szint lecsökken, megnő a kognitív és hangulati zavarok előfordulása, ami hormonpótló terápiával megelőzhető. A Laboratórium egyik hangsúlyos kutatási területe azon molekuláris mechanizmusok megismerése, amelynek révén az E2 az agykérgi és limbikus struktúrákra hatva megőrzi a jó hangulatot, a tanulási képességet és a memória feldolgozás képességét. Az E2 klasszikus hatásait két ösztrogén receptor izoforma, az ERα és az ERβ közvetíti. Ezek ligand-függő transzkripciós faktorok, amelyek E2 jelenlétében szabályozzák a génexpressziót. A prefrontális agykéreg (PFC) és a hippocampus a szteroid hormonok jelátvitelének ismert célpontjai.
A Laboratórium a prefrontális kéreg és a hippocampus genomiális válaszait vizsgálta az E2 pótlására és az ERα és ERβ szelektív agonistákkal történő kezelés hatására. Az ösztrogén receptor agonisták által szabályozott géneket microarray technológiával azonosították, és a kapott változásokat valós idejű, kvantitatív PCR vizsgálattal erősítették meg. Számos E2 által szabályozott transzkriptet és termelődő fehérjét nagy  érzékenységű in situ hibridizációs és immuncitokémiai módszerekkel is lokalizáltak.

•    A PFC-ben az E2-re adott genomiális változások jelentős a dopaminerg neurotranszmisszióhoz, az immun- és transzportfolyamatokhoz kapcsolódtak.

•    A hippocampusban  petefészekírtás és az azt követő ösztrogén receptor agonista kezelés erőteljesen befolyásolta a veleszületett immunrendszer működését középkorú nőstény patkányokban. A posztmenopauzális humán  hippocampus mintákban hasonló változásokat figyeltek meg. Az eredmények rávilágítanak azokra a molekuláris mechanizmusokra, amelyek révén az ösztrogénpótló terápia megőrzi az amúgy hanyatló agykérgi és limbikus funkciókat.


Az anyagcsere központi szabályozási mechanizmusai

Az Európai Keretprogramok (5-7) támogatásával együttműködünk e tudományterület kiemelkedő európai kutatólaboratóriumaival, hogy új neuronális és hormonális mechanizmusokat tárjunk fel, amelyek központilag szabályozzák az anyagcserét. Ezek a vizsgálatok számos, új szabályozó mechanizmus létére derítettek fényt:

•    A csökkent  leptin érzékenység helyreállítása hedonikus túlevés során  galanin receptor aktiválásával. (Prof. O. Almeida, Németország)

•    A barna zsírszövet hőtermelésének szabályozása a hypothalamikus  dopamin jelátvitel által. Az MCH szerepe és mechanizmusa, amellyel szabályozza a POMC neuronális aktivitást a hiperfágia, adipozitás és glükóz intolerancia előidézésében. (Prof. R. Nogueiras, Spanyolország)

•    Az oldalsó parabrachialis idegmag ghrelin receptor stimulációjának szabályozó szerepe a fokozott táplálékfelvételben. A nikotinerg ACh-receptorok jelátvitelének részvétele a ghrelin által kiváltott táplálékfelvétel szabályozásában (Prof. S. Dickson, Svédország).

•    Az MCH 3 receptor jelátvitel szerepe a középagyi dopamin neuronokban a táplálék jutalom iránti fokozott motivációban.  A nucleus accumbensbe és a medialis prefrontális kéregbe vetülő VTA dopamin idegsejtek orexin bemeneteinek strukturális és funkcionális jellemzése. (Prof. R.A.H. Adan, Hollandia)