# Sok kicsi sokra megy, sajnos a rossz irányba is: poligénes idegrendszeri betegségek

Az idegrendszeri betegségek nagy része nem egyetlen hibás gén miatt alakul ki, hanem sok száz vagy ezer, önmagában betegséget nem okozó apró genetikai variáns szerencsétlen kombinációja miatt. Ezért hívjuk őket poligénes (sokgénes) betegségeknek. Ide tartozik például: skizofrénia, major depresszió, bipoláris zavar, autizmus spektrum zavar, ADHD, Alzheimer-kór korai rizikóvariánsai, szorongásos zavarok és az addikciók genetikai hajlama.

A poligénes betegségeket okozó gének keresésénél a gond az, hogy a génvariánsok nagyon kis egyedi hatással bírnak, csak kombinációban okoznak betegséget. Évtizedekig nem lehetett megmondani, hogy a hibás gének hogyan és mely sejttípusokban fejtik ki hatásukat, mely agyterületekben érvényesülnek és milyen biológiai mechanizmuson keresztül vezetnek betegséghez.
Az utóbbi időben, a korábban bemutatott nagy áteresztőképességű módszereknek és a keletkezett adatok hatalmas adatbázisokba rendezésének és közzétételének eredményeként, a genomika adatmennyisége robbanásszerűen nőtt. A hatalmas emberi genetikai adatbázisok (UK Biobank, All of Us, FinnGen, biobankok Ázsiában, stb.) jelenleg milliós populációk adatait tartalmazzák: egészgenom-szintű variánsok, diagnózisok, életmódfaktorok, képalkotó adatok, transzkriptomikai és epigenetikai kiegészítő információk. A megfelelő statisztikai módszerekkel (GWAS, fine-mapping, polygenic risk score, gene regulatory mapping, causal inference, LD-score regression, eQTL-analízis stb.), a hatalmas adathalmaz feldolgozásával nagyon ritka betegségeket és nagyon ritka gén-kombinációkat is megtalálhatunk. Már nemcsak azt tudjuk meg, melyik gén vagy terület érintett, hanem azt is, hogy mely sejttípusokban aktívak ezek a gének, milyen jelátviteli vagy fejlődési útvonalak módosulnak, és mely agyterületek különösen érzékenyek.

Kiderült, hogy a poligénes rizikó nem egyformán hat minden idegsejtre, bizonyos neurontípusok sokkal érzékenyebbek genetikai variánsokra, az idegrendszer fejlődése alatt fellépő kockázatok sejtspecifikusak, illetve, különböző betegségekben más-más sejttípusok dominálják a rizikót. Sok poligénes variáns nem a sejtek kisülésére hat, hanem a sejtekre érkező szinaptikus jelek összegzésére. A rizikóvariánsok aránytalanul gyakran változtatják meg a gátlósejtek, különösen a somatostatin tartalmú (SOM) sejtek génhálózatait.

Ezt a képet azért kicsit finomítanám. Valószínűleg nem csak a gátlósejtek génmódosulatai fontosak a helyes/hibás agyműködés kialakulásában, hanem a serkentő sejtekéi is. De, míg a serkentő sejtek az alapvető jelfeldolgozást végzik (reprezentáció, komputáció, tanulás, lásd itt), addig a gátlósejtek a rendszer finomhangolásában és működési módjai közötti átkapcsolásan fontosak. Ezek miatt, ha a serkentő sejtek kialakításában fontos gének mutálnak, akkor nem „finom” hibákat, hanem durva, halálos, embrionálisan spontán vetéléshez vezető elváltozásokat kapunk (epilepszia, elakadt agyfejlődés), melyet nincs alkalmunk később alaposabban vizsgálgatni. És hát bármily szomorú is, lássuk be, hogy a fenti komoly betegségek (skizofrénia…) esetében az agy 98%-ban jól működik, tudunk tanulni, emlékezni, gondolkodni, csak egy kicsit másképp. Valószínűleg ez a kicsit másképp a rosszul hangolt gátlósejtek miatt van, akik miatt a jelfeldolgozás finomságai nem pontosan úgy történnek, ahogy az normális.

Ezeket a sejteket vizsgálták meg Duncan és munkatársai 2025-ös Nature Neuroscience cikkükben. Mivel ezek a gátlósejtek a serkentősejtek dendritjére adnak gátlást, kulcsfontosságúak a serkentősejtek jelintegrációjának finomhangolásában, szerepük van a ritmusgenerálásban (theta, gamma) és viselkedés szinten meghatározzák, hogyan épülnek be az agy működésébe a környezetből érkező információk. A poligénes variánsok gyakran szabályozó, nem pedig kódoló DNS szakaszokon vannak. Mivel fejlődési génhálózataik érzékenyek a transzkripciós szabályozás apró módosulásaira, a SOM interneuronok erősen bevonódnak a skizofréniához kapcsolt transzkripciós hálózatokba, affektív zavarok rizikóútvonalaiba, stressz-adaptációba és az agykérgi plaszticitás modulációjába.
A transzkriptomikai térképek (pl. Allen Brain Atlas, 10x Visium datasetek) szerint a poligénes rizikóvariánsok célpontjai térben tömörülnek, elsősorban éppen ott, ahol a SOM-sejtek előfordulnak.
A poligénes eredmények tehát nem géneket néznek külön-külön, hanem a teljes rizikóvariáns-készletet vetítik sejttípusokra, agyi rétegekre, fejlődési időablakokra. Az eredmények feloldják a „gén -> funkció” kérdést.

Az egy gén-egy funkció képet mindig végtelenül egyszerűnek tartottam. Az evolúció nem mérnök, egy felmerülő feladatot nem egy újabb kütyüvel fog megoldani. Abból dolgozik, ami van, azokat tesz egymás mellé, ami együtt tud valamit csinálni. Egy gén számos funkció megvalósításában játszhat szerepet és egy funkcióhoz számtalan génre van szükség. Szemel láthatólag a poligénes elemzések végre alkalmasak lesznek ennek az összetett kölcsönhatás és szemlélet láncolatnak a megalapozására. Persze ne csodálkozzunk a kezdeti, naiv hozzáálláson, hiszen amikor csak egy gént és egy funkciót lehetett csak mérni egyszerűbb volt az egy gén/egy sejttípus – egy funkció keretek között gondolkodni.

A feltárt mechanizmus most így néz ki:

Rizikóvariáns -> a szabályozó rendszer módosul -> SOM-sejt génhálózata megváltozik -> dendritikus jelintegráció károsodik -> kognitív működés / viselkedés eltolódik
Ez sokkal érthetőbb oksági térképet ad, mint a korábbi statisztikai asszociációk.

Szerző: Gulyás Attila

Omics technikák: mérjünk mindent egyszerre Organoidok: a jó, a rossz és a gyönyörű