A “Humán hajhagyma projekt” története

Egy kutatóintézetben ilyesmi bizony lehetséges, még ha nem is mindennapos. Az itt dolgozók azonban bíznak abban, hogy meg tudják valósítani azt, ami eddig másnak még nem sikerült, van kitartásuk éveken át dolgozni, vakvágányokról visszatérve újabb utakra indulni. Egy hosszú úton sok minden történhet. Lehetnek kitérők, megállók, meglepetések- de a céltudatos munkának mindig van eredménye. És nem csak a kísérleti munkának, de az irodalom alapos ismeretének is, ami szintén sok időt, elmélyülést, komoly gondolkodást igényel. Arra, hogyan lehet a szorgos, alapos munkának, az irodalmi jártasságnak és kutatói kreativitásnak ragyogó eredménye, az alábbiak könnyen érthető például szolgálnak.

A Gereben Balázs és Fekete Csaba vezető kutatók csoportjából, Sinkó Richárd, immár PhD-t is szerzett munkatársunk első szerzőségével, a Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism folyóiratban jelent meg az a közlemény, melynek alapkérdését debreceni endokrinológusok vetették fel.

S. Richárd:

- A Debreceni Egyetemen Nagy V. Endre professzor úr vezetésével dolgozó kollégáink megkértek bennünket, gondolkodjunk el azon, hogyan lehetne megérteni azt az ellentmondást, amit amiodaront szedő betegek kapcsán világszerte tapasztalnak, és a klinikai gyakorlat számára nagy problémát okoz.

- Bocsánat, de meg kell állítsalak! A ti endokrinológiai kutatásaitok a pajzsmirigyhormon (PMH) háztartást és annak zavarait tanulmányozzák. Mivel ezek a zavarok világszerte tízmilliókat érintenek, érthető, hogy kutatásotok jelentős klinikai érdeklődést is kelt. Kiemelt törekvésetek az is, hogy alaptudományi eredményeitek transzlációs és klinikai oldalról is relevánsak legyenek. De hogy jön ide az “amiodaron” nevű, gondolom nem általánosan ismert gyógyszer?

- Az amiodaron egy régi, és igen hatásos antiaritmiás szer, mellyel sok olyan beteget tudnak hatékonyan kezelni, akiknél más, korszerűbb molekulák hatástalanok. Azonban az amiodaronnak számos mellékhatása ismert, például a betegek egy részénél súlyos pajzsmirigy-túlműködésre utaló keringő PMH szintek alakulnak ki.

- A szívbetegek számára fontos gyógyszer tehát mellékhatása miatt a ti kutatási témátokhoz kapcsolható. De miért éppen titeket kerestek meg?

- A PMH-háztartás szabályozása terén kifejtett munkásságunk eredményeként az alaptudományi területen kívül klinikai endokrinológusokkal is kialakult egy kapcsolatrendszerünk és az utóbbi években számos hazai klinikai endokrinológussal is dolgoztunk együtt különböző transzlációs jellegű problémákon. Kifejezetten a klinikai oldal érdeklődése indította el azt a sikeres kezdeményezésünket is, mely több hazai endokrin központ együttműködésével és több száz önkéntes részvételével vizsgálja a PMH-háztartás ellentmondásos, vagy megoldatlan kérdéseit.

- Gratulálok, igazán szép siker egy alapkutatásban tevékenykedő csoportnak! De térjünk vissza ahhoz a szívritmusszabályozó gyógyszerhez.

- Az volt a feltűnő, hogy az amiodaront szedő és szélsőséges keringő hormon-paramétereket mutató betegek zöme a pajzsmirigy túlműködés érdemi tüneteit nem mutatja. Ez az ellentmondás pedig igencsak megnehezíti a beteg ellátását, ugyanis hiába a beteg relatív jólléte, az objektív adat, a laborvizsgálat eredménye a döntő. Ennek oka, hogy az erős pajzsmirigy- túlműködés igen veszélyessé válhat, ezért a klinikai előírások e kockázat csökkentésére fókuszálnak. A kezelőorvos a hormonszintek alapján kezeli a beteget, és esetenként az is előfordul, hogy olyan drasztikus lépésre kényszerül, mint a pajzsmirigy teljes eltávolítása, vagy a gyógyszer szedésének felfüggesztése, ami viszont általában magával vonja a szívritmuszavar kiújulását.

- Valóban életveszélyes következmények!

- A jelenség komoly kihívás elé állított minket, ugyanis a PMH-háztartás jellemzése emberben jóval összetettebb, mint ahogy régen gondolták. Több mint fél évszázada annak, hogy a páciensek PMH állapotát a vérszérum hormonszintjei, a T4, T3 és legfőképpen a TSH érték alapján határozzák meg. Az utóbbi időkben azonban egyértelművé vált, hogy a PMH-háztartás több szinten szabályozott.

- Ez mit jelent?

- A sejteken belül működik egy molekuláris rendszer, mely lehetővé teszi a vérből elérhető PMH szövetspecifikus felhasználását. Ennek segítségével szöveteink pillanatnyi szükségleteiknek megfelelően képesek saját belső PMH hatásuk finomhangolására, azaz jelátvitelük módosítására. 

- Vagyis a vérben mért PMH szintjéből nem feltétlenül következtethetünk bizonyos szövetek hormonális állapotára?

- Nem bizony! Bizonyos körülmények között a szövetek felülírhatják a vér által közvetített, központi hormonális stratégiát. Ez egy kicsit hasonló ahhoz, ahogy a különböző elektromos eszközeink átalakítója teszi ezt a központi 230V feszültséggel. 

Bár a keringő hormonszintek meghatározása az esetek túlnyomó részében kiváló diagnosztikai célra, vannak különleges betegcsoportok, közöttük az amiodaronnal kezelt betegek már említett alcsoportja is, ahol vitatható, hogy vajon valóban megjelenik-e ez a hormonszint-változás a szöveti jelátvitelben. Tehát a pontos diagnózishoz és a kezelés megválasztásához igazából a szöveti PMH hatásának mérésére van szükség. Ez pedig emberben eddig nem volt megoldott. 

- Akárhogy is, nálatok jó helyen keresték a megoldást debreceni kollégáitok! Hogyan kezdtetek a feladatnak?

- Munkánk első lépéseként egy új eljárást dolgoztunk ki, mellyel emberben is megvalósítható a szöveti PMH-hatás mérése. 

- Tökéletesen igazatok volt, hogy erre a valóban minimálisan invazív módon gyűjthető hajhagymát választottátok, hiszen mintavétel esetén fontos szempont, hogy ez lehetőleg a legkisebb sérüléssel és fájdalommal járjon. De hogyan jutott épp ez az eszetekbe?

- Azt tudtuk az irodalomból, hogy a hajhagyma PMH-érzékeny szövet, csak eddig másoknak nem jutott eszébe ezt a tulajdonságát hasonló célra felhasználni. Ráadásul, ahogy említetted is, a hajhagyma minimálisan invazív módon gyűjthető, ami jó a betegnek és a mintavevőnek is. 

- Milyen módszereket alkalmaztatok?

- Meghatároztuk az emberi hajhagyma PMH- érzékeny génprofilját, majd ebből reprezentatív tesztpopuláción ellenőrzött markergéneket választottunk ki, és ezek kifejeződését/megjelenését határoztuk meg az egyedi mintákból. Ez már összevethető volt a vérparaméterek jelezte állapottal, és rávilágított, hogy a kérdéses beteg szövetei hogyan használják fel a vérben rendelkezésre álló hormont.

- Ezzel akkor meg is lehetett válaszolni az amiodaronra vonatkozó kérdést!

- Igen. Az eljárás segítségével közvetlen bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy az amiodaron-kezelésnél megfigyelt ellentmondásos állapot valóban a szöveti PMH- háztartás és a vérparaméterek közti eltérésből adódik, ahogy azt a klinikai kép alapján feltételeztük. Vagyis hiába emelkednek meg a keringő PMH szintek, az amiodaron megvédi a szöveteket ennek káros hatásaitól, nem alakul ki szöveti PMH túlsúly. 

- Bocsánat, megint félbe kell szakítsalak. Az addig világos, hogy ebben az esetben a PMH szövetspecifikus felhasználása nem lesz, illetve kevésbé lesz károsító hatású, mint azt a vérben mért szint alapján várnánk, de ez miért lenne a gyógyszer érdeme? A vérben nem épp ettől nő meg a PMH érték?

- Nem tudjuk, pontosan mitől nő meg a PMH szint. A szakirodalomban igencsak szerte- ágazó elképzeléseket és adatokat olvashatunk, de a különböző kimenetek hátterét még csak részben sikerült feltárni. 

A mechanizmusok felderítésére célzott vizsgálatokat is végeztünk a csoportjaink által szabadalmaztatott THAI (Thyroid Hormone Action Indicator) egerekkel, melyeknél a szöveti PMH-hatás változását a szövetekben létrejövő fény intenzitásának változása mutatja. Az állatmodell lehetőséget nyújtott arra is, hogy szív- és tüdőszöveteket is vizsgálhassunk, amik erősen érintettek az amiodaron által, de emberből rutinszerűen, diagnosztikai célra nem elérhetők. Ezekben a szövetekben is megerősítést nyert az emberekben tett megfigyelésünk; a szer a szöveteket megvédte az emelt PMH szintektől, s tette mindezt anélkül, hogy a szöveti PMH szintet a normális alá csökkentse! Sőt, a pajzsmirigy-túlműködés ellen használt szerekkel ellentétben, az amiodaron preventíven hatott, és nem tudtunk vele túlkezelni. 

- Sok újabb kérdés merült fel - de merre tovább?   

- Több témában is szeretnénk haladni. 

Először is, az állatmodell segítségével tovább vizsgáljuk az amiodaron hatását és mechanizmusait. Az eddigiek alapján úgy érezzük, a kutatás folytatása komoly klinikai relevanciával bír, mely mind az endokrinológusokat, mind a kardiológusokat érdekelheti.

Emellett nagy erőkkel dolgozunk azon, hogy klinikai partnereink segítségével más különleges betegcsoportokat is tanulmányozzunk az újonnan kifejlesztett módszerrel. Ezek a törekvések még csupán kezdeti fázisban vannak, de az eljárást szándékosan úgy alkottuk meg, hogy könnyen adaptálható legyen más betegcsoportokra, és integrálható legyen a klinikai gyakorlatba, mint egy kiegészítő módszertan. Ehhez azonban még hosszú utat kell megtennünk.

- Vagyis módszeretek a gyakorlatban is hasznosítható, azaz piacképes is lehet, amit olyannyira áhítanak még az alapkutatásban elért eredmények esetében is!

- Nagyon reméljük, hogy így lesz. A gazdasági hasznosíthatóság lehetőségére már akkor gondoltunk, amikor a klinikai adaptáció szóba került. A közlemény elfogadása előtt sikerült is benyújtani a módszerre, mint találmányra vonatkozó szabadalmi bejelentésünket. 

- Ezt intézetünkben bizonyára örömmel fogadták. De halljuk először azt, mi történt a cikkel!

- Mivel anyagunk állatkísérleteket és human adatokat is magába foglalt, ráadásul komoly transzlációs értékkel is kecsegtetett, nem az eddig megszokott folyóiratok között keresgéltünk, hanem szerettük volna egy klinikaibb, de nem teljesen klinikai lapban közölni. Endokrinológus kollégáinkkal egyeztetve, végül a Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (JCEM) lapra esett a választásunk. Ez egy igen jónevű újság, az Amerikai Endokrinológiai Társaság sokak által olvasott lapja, kiváló mutatókkal rendelkezik, és bár elsősorban klinikai, transzlációs erejű alaptudományra is nyitott. Két olyan bírálót kaptunk, akiknek releváns kérdései és megjegyzései elárulták, hogy a legapróbb részletekig értettek a témához. Ilyen elismerő bírálatról még csak nem is álmodtunk! Érezhető volt, hogy nagyon tetszett nekik a bírálandó anyag.

- Ez szinte mesébe illő történet. Jöjjön akkor most a szabadalom! 

- Korábbi, a THAI egér szabadalmaztatása kapcsán szerzett tapasztalatainkból tudtuk, hogy mennyire nehéz ilyen ügyekbe belevágni. Mostani szabadalmunk nem is jöhetett volna létre, ha a KOKI vezetése és a HUN-REN nem áll mellénk. Jó irányba tett fontos lépés volt, hogy még az ELKH-n belül létrejött az az innovációkat menedzselő szervezeti háttér, ami a THAI szabadalmunk idejében még nem létezett, és ez aztán a HUN-REN keretén belül tovább erősödött. Nehéz volna túlbecsülni, mekkora segítségünkre volt. Enélkül nem biztos, hogy megkockáztattuk volna az eljárást, hiszen még így is igen komoly bürokratikus procedúrán és egyeztetéseken kellett keresztülmennünk. Köszönjük Winkler Zsuzsának, a KOKI innovációs menedzserének sokrétű segítségét, valamint Kompagne Hajnalkának, a Danubia Szabadalmi és Jogi Iroda munkatárásnak, hogy a THAI egér után ennek a találmányunknak is nagy hozzáértéssel egyengette az útját. 

- Visszatekintve, mi volt a legnehezebb? 

Összeegyeztetni a szabadalmaztatást és a publikálást. Különösen azért nehéz ez, mert mindkettővel igyekezni kell. A cikk nem kerülhet nyilvánosságra a szabadalmi benyújtás előtt, a benyújtásig szükséges egyeztetések és intézkedések azonban hónapokat, vagy akár éveket is igénybe vehetnek, és ezalatt megelőzhet minket a konkurencia. A szellemi tulajdon védelme érdekében is jobb minél előbb lépni, de közben ügyelni kell arra is, mi jelenhet meg előadásokban, poszterekben. Egy TDK hallgatónk poszterének absztraktja is újdonságrontó lehet a szabadalmi benyújtás előtt. Emellett a szellemi tulajdon védelme ellen dolgozik az is, hogy egyre gyakoribb, hogy repozitóriumokban elérhetővé kell tennünk adatainkat, vagy akár magát a kéziratot is (ld. eLife). De megfelelő tervezéssel a szabadalmi benyújtás és a publikálás időzítése áthidalható. 

- Cikk vagy szabadalom? Mi a véleményed erről a nem kis dilemmárál?  

- Egyetértek azzal a törekvéssel, hogy hasznosítsuk a tudományos eredményeket. Egy felfedező kutatás elsődleges célja új tudás felfedezése, létrehozása, és nagyon hosszú ideje már, hogy ezt a többé-kevésbé nyilvános, megjelent publikációk valamilyen paraméterei alapján mérik. A végcél azonban, hogy ezt a tudást az emberiség és a világ javára fordítsuk, amihez a cikknél több kell. A szabadalom ennek a törekvésnek egy eszköze és egyben megteremti annak a lehetőségét, hogy a munkára fordított közpénz esetleg gazdasági hasznot is hozzon. Egy ilyen vállalkozás komoly erőfeszítést igényel és számos nehézséget kell hozzá leküzdeni, melyek zöme jelenleg azonban a kutatókat terheli, és lassítja a tudományos munkát egy már eleve igen komoly versenyhelyzetben.

- Szép sikeretek után bizonyára azért ebben a témában is van egy pozitív zárómondatod!

- Az utóbbi idők változásai reményteljesek. Mi például a THAI egér odüsszeiája után nem mertük volna bevállalni, hogy magunk veselkedjünk neki a hajhagyma modell szabadalmaztatásának, de a HUN-REN és a KOKI is mellettünk állt. Van ugyan még mit tenni, hogy a dolog gördülékenyen menjen, de ez végre jó irány és bízom benne, hogy a hazai szellemi tőkébe fektetett erőforrások, akár emberi, akár anyagi, a jövőben még inkább megtérülnek majd!