Talán még a divat sem változik olyan gyorsan, mint ahogy az ezerarcú tudomány. A pályázati forrásokért zajló verseny is egyre nagyobb, a követelmények is egyre magasabbak. Hiába egy korszakalkotó felfedezés, ahhoz, hogy a legjobb folyóiratokban jelenjen meg, az is elvárás, hogy a lehető legújabb módszerekkel-műszerekkel igazolják. Szükség van  az együttműködésekre, hiszen  egy adott kérdés sokoldalú és alapos  megválaszolására a legjobban felszerelt, sok technikát és metodikát alkalmazó, sőt, fejlesztő csoportban sem biztos, hogy van elég szakember.

Az eLife folyóiratban 2022 decemberében megjelent tanulmány is egy igen jól sikerült együttműködés eredménye. A folyóirat szerkesztője azzal ajánlja, hogy a szerzők kivételes képalkotó technikát alkalmaztak, a munka üzenete pedig mérföldkő jelentőségű.
A mérföldköveknél néha célszerű egy pillanatra megállni és visszapillantani. A múlt emlegetése ugyanis helyénvaló akkor, ha van folytatás. Azokat a vazoaktív intesztinális polipeptidet (VIP) kifejező gátló interneuronokat pedig, melyekről a továbbiakban szó lesz, intézetünkben fedezték fel (Acsády et al, 1996)! 

Az eLife-ban megjelent munkáról pedig most beszéljen Szadai Zoltán PhD hallgató, a cikk egyik elsőszerzője, Rózsa Balázs  Neuronhálózat és Dentritikus Aktivitás Kutatócsoportjának tagja. 

-Mi volt az a nagy jelentőségű kérdés, mire kerestetek választ?

- Kezdem az elejétől! Az agykéreg egyik funkciója, hogy modelleket készít a külvilágról, melyek segítségével megjósolható, hogy bizonyos helyzetekben és a hozzájuk tartozó környezetben, milyen eseményekre számíthatunk. (E témában Ujfalussy Balázsék nemrég megjelent cikkét is érdemes elolvasni.) A modelleknek része kell legyen az az információ, mely jelzi, hogy az adott szituációban bekövetkezhet-e valamilyen számunkra hasznos vagy káros történés. Míg az előbbi eseteket előnyben részesítjük, az utóbbiakat inkább elkerülnénk. Azt azonban, hogy az agykéreg által létrehozott modellekbe hogyan épül be az ilyen információ, eddig nem értettük.

- Az ilyen és ehhez hasonló, teljesen érthető kérdések vezetnek aztán a laikusok számára követhetetlen kísérletekhez!

 - A mi kísérleti felállásunk igen egyszerű volt. A megjelent tanulmányban a fenti szituációkat úgy modelleztük, hogy apró jutalom (víz) vagy kellemetlen inger (az állat felé szemből érkező levegőlöket) alkalmazása közben vizsgáltuk egy speciális gátlósejt, a vazoaktív intesztinális polipeptid tartalmú (VIP) interneuron működését. 

- Miért épp ezeket?

- Ezek a VIP sejtek az agykérgi sejteknek ugyan csak 1%-át teszik ki, tehát egy viszonylag kis populációról van szó, de aktivitásuk épp azokat az idegsejteket gátolja, melyek az agy fő sejtjeit, a piramissejteket tartják folyamatosan gátlás alatt. Ez azt jelenti, hogyha a VIP sejtek aktívak, a piramissejtek működése is felerősödik. Ez pedig elengedhetetlen a tanuláshoz, másképpen fogalmazva, a külvilágról készült modellek megváltoztatásához.

- Az eddig valóban érthető. A gátló gátlása lehetővé teszi az aktivitást! De mit kellett az egérkéknek megtanulniuk?

- A kísérletben a szomjaztatott, azaz szomjas egereknek két hangot kellett megkülönböztetniük. Vizet kaptak jutalmul, ha ezt sikeresen tették, kellemetlen léglöket érte őket „büntetésként”, ha nem. Mind a jutalom, mind a büntetés a teljes agykérgi területen a VIP sejtek erős aktivációját váltotta ki. Az, hogy a teljes agykérgi területen ez történt, arra utal, hogy a VIP sejtek a túlélés szempontjából fontos, szervezetszintű információkat közvetítenek az agykérgi mikrohálózatoknak. Ezek a mikrohálózatok aztán új asszociációkat hoznak létre, melyek segítségével megjegyezhető az a komplex környezet, amelyben a jutalmazás vagy büntetés megtörtént. 
Ennek az elméletileg igen egyszerű, megvalósítani már kicsit nehezebb kísérletnek az eredményéből tehát azt a következtetést vontuk le, hogy az élőlények számára fontos események során a VIP sejtek lehetőséget teremtenek az agy piramissejt populációinak együttes aktiválódására, amely elősegíti a belső modellek átalakulását.

- Ez annyira világos és érthető volt, hogy nem is értem, miért nem jöttetek rá ti vagy mások hamarabb!

 - Nem említettem eddig, hogy egyes agyrégiókban már mértek hasonló jeleket - büntetésre az amigdalában, jutalomra a hippokampuszban és a mediális prefrontális kéregben -, csakhogy ezeken a területeken a kapott válasz, az aktiváció, jól beleilleszthető az adott agyterületek feltételezett működési profiljába. Mint azt sok nem agykutatással foglalkozó is tudja,  az amigdalának szerepe van a büntetés feldolgozásában, a hippokampális mérések esetében azt, hogy valóban a területre jellemző tájékozódási feladat végrehajtás közben kapott jutalom váltotta ki az idegsejtek aktivitását, azzal lehetett igazolni, hogy véletlenszerű „jutalom” csak a sejtek egy kis részét aktiválta, a mediális prefrontális kéregnek pedig a jutalmazás-büntetés értékelése az egyik feltételezett funkciója. Egyik esetben sem okozott tehát meglepetést, sőt, előre várható volt, hogy az agyterület-specifikus feladatok végrehajtása közben egyes sejtek aktiválódnak az adott agyterületen. Más kéregrészekben, mint például a tapintásérzékelésért felelős (szomatoszenzoros) kéregben vagy a látókéregben, az eddigi tanulmányok közül egy sem mutatta ki a VIP interneuronok aktiválódását a jutalmazásra, ami kétségbe vonta az egész agykéregre kiterjedő szignalizáció elvét. 

 - Tehát ti feltételeztétek, hogy a szignalizáció ez teljes agykéregre igaz kell legyen a VIP interneuronok esetében, csak valami miatt másoknak ezt eddig nem sikerült kimutatni!

- Pontosan így van. És nem csak megtaláltuk a VIP sejtek közvetítette jeleket, de azt is meg tudtuk  magyarázni, mások eddig miért nem látták ezeket!

 - Miért nem?

- Voltaképpen egyszerű a dolog. Ha ugyanis az állat már megtanulta összekapcsolni (asszociálni) a jutalmat jelző jelet – esetünkben hangot – és a jutalmat, akkor a VIP interneuronok már inkább a hangra fognak aktiválódni, mint magára a jutalomra.

- Nem jutott volna eszembe, ahogy eddig előttetek másoknak sem. Gondolom, azért ez nem volt ilyen anekdotaszerűen egyszerű, különben nem lett volna szükségetek a Kepecs Ádám csoporttal való együttműködésre!

 - Így igaz. A St. Louis-i Washington Egyetemen dolgozó Kepecs Ádám laborjának tagjai az egér viselkedés vizsgálatokhoz nagyon értenek, míg nekünk az az optikai eszköztár áll rendelkezésükre, amivel a VIP sejteket, ezt a kis sejttestű és ritkás elhelyezkedésű sejttípust jól lehet vizsgálni. A VIP sejtek ugyan vizsgálhatók elektrofiziológia módszerekkel is, de épp kis méretük és elhelyezkedési mintázatuk miatt ez elég nehézkes. A mi háromdimenziós két-foton pásztázó mikroszkópjaink viszont nagy térfogatban az összes olyan sejtből tudják rögzíteni az aktivitást, amelyekben a génmanipulációs módszerekkel bejuttatott kálciumkötő fluoreszcens festékmolekulák kifejeződnek. A mélyebb és mikroszkóppal nehezen elérhető régiókból pedig száloptikával rögzítettük a VIP sejtek populáció-szintű aktivitását.

- Nagyon megérdemeltétek az eLife szerkesztőjének elismerését! Ezt a kérdést tehát megválaszoltátok, ahogy kell. De a tudományban egy válasz mindig újabb kérdés alapja!

- A folytatásban azt vizsgáljuk, milyen útvonalon éri el az agykérget és a VIP interneuronokat a jutalmazásról és büntetésről szóló információ. Emellett kíváncsiak vagyunk arra is, hogy a különböző VIP sejt altípusok hogyan modulálják a piramissejtek aktivitását különböző magatartási feladatok végrehajtása közben. 

- Ennek a kérdésnek mi ad különös jelentőséget?

- Bizonyos állapotok,  mint például az autizmus és a skizofrénia kialakulása esetében, egyes elméletek szerint az agy belső modelljeinek a külvilághoz való igazítása szenved zavart. Felborul az egyensúly az agy predikciós, jövőt megjósolni igyekvő, és a reprezentációs, azaz a külvilág ingereinek feldolgozását végző funkciói között.
Eredményeink segítséget nyújthatnak a fenti állapotokhoz kapcsolódó neurofiziológia változásokat vizsgáló kísérletek tervezéséhez.

Zoltán Szadai, Hyun-Jae Pi, Quentin Chevy, Katalin Ócsai, Florin D. Albeanu, Balázs Chiovini, Gergely Szalay, Ádám Kepecs, Balázs Rózsa (2022). Cortex-wide response mode of VIP-expressing inhibitory neurons by reward and punishment. eLife, 11. Doi: 10.7554/eLife.78815.