Amikor az emlék újra félelmet kelt
Egy kutatónak sem kell félnie attól, hogy egyszer csak nem lesz felfedeznivalója.
Agyunk anatómiájának megismerése sem fejeződött még be, bár első, ma is jól ismert átfogó tudományos térképe, a Brodmann-féle agytérkép már 1909-ben megjelent, száz éve múlva, 2011-ben pedig az Allen Agytudományi Intézet már az emberi agy első genetikai térképét is publikálta, és 2013 óta akárki vizsgálódhat egy emberi agy 20 mikrométer felbontású háromdimenziós digitális agymodelljében is, a modern képalkotó eljárások és sejtszintű vizsgálatok segítségével eddig nem azonosított idegsejtcsoportosulások, neuroanatómiai nevükön „magvak” felfedezésére máig van esélye annak, aki jó kérdést tesz fel, kiváló neuroanatómiai és módszertani tudással rendelkezik, és nem fél a hosszantartó munkától sem.
Nyiri Gábor és csapata már felfedezett egy agytörzsi területet, mely az érzelmek feldolgozásában és a motivációs folyamatok irányításában kulcsszerepet játszik, a Nature Communications-ben most megjelent munkájukban pedig egy olyan agyi pályát írnak le, mely összeköti az emlék felidézését a félelmi válasszal.
Íme Balog Boldizsár PhD hallgató, a tanulmány első szerzőjének félelmet nem, de a munka alapos ismeretét eláruló válaszai kérdéseinkre!
- Miért nem volt elég a klasszikus agykérgi memóriarendszer, és miben más a jelenlegi?
- Vegyük a jól ismert történetet. Az utcai olajlámpa sárgás fényköre alatt matat egy ember, arra sétáló barátja pedig leguggol mellé, hogy segítsen neki megtalálni a lakáskulcsát. Miután hosszasan, de hiába kutattak a hideg aszfalton, a barát megkérdezi: „Láttad, hogy merre pattanhatott?”. A férfi a távoli, sötét kapualj felé mutat: „Ott a kapuban ejtettem el, de itt sokkal jobb a világítás!” Sokak szerint épp ilyen az életünk és az agykutatás is: ami feladatot éppen meg tudunk oldani, arra összpontosítunk. Az agykéreg könnyen elérhető, hát nem fogunk a sötétben tapogatózni, kéreg alatti, nehezen vizsgálható területeket vizsgálni. Főképp az utóbbi két évtizedben viszont az optogenetika – hála Karl Deisseroth, Peter Hegemann és Georg Nagel és még néhányak munkájának -, a pályajelölés, szálfénymérés, elektrofiziológia és még sok más módszer fejlesztése „kicserélte a kapu felett lévő izzót”, és hozzáférhetőek lettek a mélyebb agyi területek is. 
Az optogenetika esetében szó szerint is világossá vált, hogy a felszínen lévő agykérgen kívül nagyon sok mélyebb agytörzsi struktúra is fontos az emlékezéshez. A klasszikus modell a prefrontális agykéreg – hippokampusz – amigdala hármasának kölcsönhatásait vizsgálja, a korszerű módszerekkel viszont azt tapasztaljuk, hogy bőséggel vannak jelenségek, amit nem tudunk ezzel a modellel magyarázni.
- Térjünk át a modellekre. Mi az, aminek nincs megfelelője a rágcsálómodellben?
- Amikor egy elődünk azon gondolkozott, vajon miért kerekedett az ember felül az állatvilágon, szerintem nem gondolhatott a kivételes erejére, inkább az eszére. Ha pedig elődünk esetleg a neuroanatómiához is konyított, azonnal láthatta, hogy az ember agykérge például egy egér agykérgéhez képest, óriási. Hősünk így arra következtethetett, hogy akkor a gondolkozás, öntudat és minden egyéb, ami a felülkerekedéshez kellett, az agykéregben keresendő. Szerintem tévedett. Mióta „izzót cseréltek”, az agykutatók a kéreg alatt is kimutattak empátiáért, tanulásért és alkalmazkodásért felelős területeket. Ezért szerintem nehéz lenne olyan dolgot találni, aminek legalább egy egyszerűsített megfelelője ne lenne rágcsálókban.
- Melyek a kulcssejtek az emlék felidézése és a hozzá kapcsolt félelem megjelenése között? Ezek mennyire érzékenyek az alkalmazott kezelésre?
- Mi azt látjuk, hogy a kérgi és kéreg alatti területek együtt fejlődtek, szoros összeköttetésben vannak, és ezek a kapcsolatok is kulcsfontosságúak. Például, amikor egereket megijesztettünk, és másnap, amikor visszaemlékeztek az ijesztő helyzetre, kikapcsoltuk a prefrontális agykéregből az agytörzsi median raphe területére vetítő sejteket, az egerek sokkal kevesbé féltek, kevésbé emlékeztek vissza az előző napi negatív élményre. Sőt, az is láttuk, hogy gyorsabban újratanulták, hogy már nem kell félni ebben a környezetben. (Ezt nevezzük az emlék kioltásának.) Egyszóval a folyamatban érintett sejtek meglehetősen érzékenyek a kezelésre.
- A sejtszintű magyarázat fantasztikus eredmény, de egy kezelés során mennyire tudunk valóban sejtszinten, csak a megfelelő sejtekre hatni, a szorongásban, PTSD-ben, depresszióban szerepet játszó agytörzsi sejteket mivel és mennyire lehet célzottan kezelni?
- Az előbb említett újratanulás azért különösen fontos, mert ezt kihasználhatnánk például a PTSD-ben is jellemző, túl könnyen előhívott félelmi emlékek kioltására is. Ennek előkészítésére egy másik, a KOKI és egy svájci laborral közös kísérletünkben is vizsgáltuk a fent említett medián raphe régió egy idegsejt-populációját. Azt találtuk, hogy ezek a sejtek kifejeznek olyan viszonylag specifikus ioncsatorna és neurotranszmitter receptor géneket, amiket a jövőben gyógyszeresen akár meg is lehetne célozni.
- A már most is alkalmazott ketamin és más szerek csak és kizárólag a tartós stresszre érzékeny sejtekre hatnának? Mennyire lehet egy kezelést (akár ezt, akár kémiai szerrel történőt) „finomhangolni?
- A legtöbb, a klinikumban alkalmazott gyógyszer pontos hatásmechnizmusát nem ismerjük. Ha egy készítményt az emberiség kipróbált és az bizonyos helyzetben működött, és azt is tapasztaltuk, hogy biztonságos, akkor gyógyszerként használjuk. Természetesen a modern orvoslásban nagyon szigorú szabályoknak kell megfelelni, és nagyon sok hatékonysági és biztonsági ellenőrzésen kell átmenni, mire gyógyszer lesz egy készítményből. A ketaminról csak körülbelül 2 éve tudjuk, hogy a depresszió egyik legismertebb központját, a laterális habanulát viszonylag specifikusan célozza, de nem véletlen, hogy az USÁban klinikumban is használják depressziókezelésre. Most megjelent cikkünkben megmutattuk, hogy miután a medián raphe általunk vizsgált sejtjei stresszre aktiválódnak, ketaminnal ezt a túlaktiválódást lecsökkenthetjük, finomhangolhatjuk.
- Mit tartotok a hangulatszabályozó kezelések legnagyobb veszélyének?
- Talán a mellékhatásokat. Éppen azért, mert például a ketamin nagyon sok agyterületen megtalálható NMDA receptorokat céloz, nagyon sokféle hatása és így mellékhatása is van.
Egyik kísérletünkben stresszes egerek medián raphe sejtpopulációjába speciális vektorokkal bevittünk egy olyan mesterséges receptort, amivel motivációjukat helyre tudtuk állítani. Sokak szerint ilyen génterápiás módszerekkel a jövőben célzottabban, kevesebb mellékhatással kezelhetünk.
- A DBS alkalmazása (pl. PD betegeknél) sokat segített a mozgászavarok és a depresszió leküzdésében is, de többeknél láthatóan a személyiséget magát is megváltoztatta. Ennek lehet már tudni az okát?
- A DBS, azaz mélyagyi stimuláció módszere nem válogat, egy adott területen belül sok-sok sejttípust és idegpályát tud egyszerre befolyásolni, éppen ezért számítani is lehet több mellékhatásra, akár személyiségváltozásra is. Persze sok esetben még ezekkel a mellékhatásokkal együtt is sokkal jobb életminőséget érhetünk el a kezelés nélküli állapothoz képest, így szükség esetén megéri használni/kipróbálni.
- Lehet arról tudni valamit, mi készteti a depressziós, PTSD-s stb. betegeket arra, hogy újra és újra felidézzék azt, amitől félnek? Ha páciensek agyi aktivitását napokon keresztül monitoroznák, azonosítani lehetne sejtszinten a folyamatot vagy épp ezek azok a bizonyos agytörzsi sejtek, melyeket gátolva lehet csökkenteni a depressziót?
- Ismétlés a tudás anyja, ennek pedig agyi háttere a neuronok közti kapcsolatokban megtalálható. Például, ha egy neuron nagyon aktív, akkor a kapcsolatai más agyterületekkel megerősödhetnek. Ilyen jellegű folyamatot láttunk a medián raphe sejtjein is: miközben egy egér megtanulta, hogy egy hang félelmetes élményeket jelez előre, a medián raphe sejteinek aktivitása is megnőtt. Sajnos, egyelőre ezek a pontos mérések agyműtétekkel járnak, ezért humán kísérletekben nem vizsgálhatjuk ezeket a folyamatokat, csak főemlősökben tudtuk vizsgált sejtpopulációnk jelenlétét bizonyítani.
Bízom benne, hogy még az én életemben lesz olyan módszer, amivel a saját agyunkban is tudjuk vizsgálni ezeket a sejtpopulációkat, és még működésüket is módosíthatjuk.