KOKI-Richter közös siker: Vizi professzorék eredményei a British Journal of Pharmacology-ban
A Huntington-kórnak és tardiv diszkinéziának nevezett neurodegeneratív betegségek által okozott, az egyén által irányíthatatlan hirtelen mozdulatok kezelésére a VMAT-2 enzimet gátló tetrabenazine-t használják. Azt, hogy a különböző agyterületeken ez a gyógyszer hogyan hat, eddig nem tudtuk. Ezt a kérdést vizsgálta a Sperlágh-csoport és a Richter Gedeon Nyrt kutatóinak Vizi E. Szilveszter vezette együttműködése. Az eredmény jelentőségét maga az a tény is aláhúzza, hogy a Tod Pál első és Vizi professzor levelező szerzőségével benyújtott munka a gyógyszerkutatás legrangosabb nemzetközi folyóiratában jelent meg.
A Brit Farmakológiai Társaság tulajdonában lévő, a kísérleti farmakológia bármely területén elért magas színvonalú kutatásokat publikáló vezető nemzetközi folyóiratban megjelenő cikk szerzőjének lenni maga is elismerésre méltó eredmény. Akadémiánk volt elnöke, Vizi E. Szilveszter professzor emeritus, egyike azon keveseknek, aki a Társaság "Honoryra Fellow"-ja (tiszteleti tagja). Immár tizenhetedik alkalommal szerepelhet szerzőként ebben az igen magas presztízsű folyóiratban, de épp úgy büszke rá, mint a cikk első szerzője, Tod Pál posztdoktor kutató, akinek először fogadták itt el közlésre eredményeit.
A munkáról Vizi professzort és Tod Pál posztdoktort kérdeztük.
Vizi E. Szilveszter
- A schizofrénia és a súlyos depresszió kezelésére használt harmadik generációs antipszichotikumok igen kellemetlen mellékhatása az akaratlan, hiperkinetikus mozgászavarok kialakulása, melyeknél a beteg szociális beilleszkedése jelentősen megnehezül. Az amerikai FDA már 2018 márciusában engedélyezte a VMAT-2 (vesicular monoamine transporter 2 inhibitor) tetrabenazine és származékai használatát, alkalmazásukkal ezt a mellékhatást gyengíteni, gátolni lehet. Erre megbízható klinikai adatok vannak, de azt, hogy a különböző agyterületeken ez a vegyület típus hogyan hat, nem ismertük. A farmakológia vezető lapjában, a British Journal of Pharmacologyban Tod Pál első szerzőségével és a Richter munkatársaival megjelent cikkünkben elsőként tisztáztuk ezt a kérdést. A harmadik generációs antipszichotikumok között az egyik legsikeresebb gyógyszer a Richter készítménye a cariprazine (Vraylar), amelyet a világ harmadik legnagyobb gyógyszergyára, az AbbVie forgalmaz Észak-Amerikában. Forgalma körülbelül évi 3,5 milliárd $ árbevételt eredményez, amelyből a Richter is, mint a szabadalom tulajdonosa jelentős összeggel részesül. Az általunk tanulmányozott gyógyszert használják az előbb említett antipszichotikumok által kiváltott hiperkinetikus szindróma kezelésére.
- Amellett, hogy fontos tudni, egy vegyület hol és miként hat, milyen haszna lehet még a most kapott eredményeknek?
- Többek között az, hogy segítheti olyan új vegyületek tervezését, melyek a skizofrénia és a depresszió kezelésében is igen hasznosak lehetnek, mert választ tudunk adni, hogy miért keletkeznek ezek a normális életvitelt megnehezítő mellékhatások.
- Van-e még más jelentős hozadéka is ennek az igen sikeres munkának?
- Mostani kísérleteink újabb bizonyítékot szolgáltatnak a már több mint negyven éves, Paton professzorral (Oxford) közös felfedezésünkre, a nem szinaptikus jelátvitelre, mely szerint nem csak és kizárólag az idegsejt szinapszisaiból van neurotranszmitter felszabadulás, hanem ez történhet a sejt citoplazmájából is és ezek szerepére egy analog jelátvitelre, amely a magatartás változásait is befolyásolja.
- Mit tudtunk eddig a tetrabenazinról?
Tod Pál
- A Professzor úr által ismertetett hiperkinetikus mozgászavarok hátterében különböző agyterületek gátlófunkciójának az elvesztése áll. Mivel a tetrabenazine típusú gyógyszerek gátolják az idegsejtekből az elektromos ingerület során felszabaduló, alapvető fontosságú monoaminok (noradrenalin, dopamine, szerotonin) vezikulákba történő felvételét, ezért a tetrabenazin-nek ezen jelátvivő anyagok idegsejtekből való felszabadulására és tárolódásukra kifejtett hatását vizsgáltuk. Ezt az is indokolta, hogy tetrabenazine alapú gyógyszerek egyik fő mellékhatása viszont a depresszív hangulat, depresszió kialakulása.
- Milyen módszerrel lehetett ezt a legegyszerűbben és megbízhatóan vizsgálni?
- Az úgynevezett “release módszerrel”, amelynek segítségével agyszeletekből mérhető a digitális (neuronális ingerlésre) és analog (citoplasmából a plasmamembrán transzporterjének megfordulása által okozott) ingerek hatására történő radioaktívan jelölt jelátvivő anyagok felszabadulása.
Ennek a módszernek az a nagy előnye, hogy nem csupán sejtcsoportok, hanem nagyobb agyterületek is vizsgálhatók vele. Ez azért is fontos, mivel az idegsejtek nem elkülönülten működnek, nem lehet elhanyagolni egymással és a környezetükkel való kapcsolataikat, így az agyszeletekből történő mérés pontosabban modellezi a tetrabenazine és származékaik hatását az élő szervezetben, mint például egy idegsejtekből készített sejttenyészet. Segítségével arra is egyértelmű választ kaptunk, hogyan befolyásolja a tetrabenazine a monoaminok felszabadulását és tárolódását. Kimutattuk, hogy ezen vegyületekkel anélkül, hogy az u.n. „uptake”-ot, a felszabadított transzmitterek a végkészülékre való visszavételét gátolnánk (egyébként is hatnak a SSRI-típusú antidepresszív szerek) meg lehet gátolni a vezikulák tároló képességét. Továbbá azt is bizonyítottuk, hogy a kolinerg veziculák transzportere, amely strukturálisan 40%-os homológiát mutat a monoaminok transzporterével, nem gátlódik ezen vegyületek hatására.
Így egy olyan agymodell is létrehozható, amelyben a monoaminerg digitális transzmisszió jelentősen gátolt, de a kolinerg teljesen ép, esetleg még meg is növekedett. Ilyen idegrendszeri összefüggések mellett megállapítottuk Lendvai doktorral, hogy a citoplazmából olyan mennyiségű dopamin szabadítható fel, amely az állatok magatartását megváltoztatja.
- Milyen más kísérletekre volt szükség az így kapott eredmények igazolására és kiegészítésére?
- Élő állatokban is szükség volt ennek bizonyítására. Ez a Richter Gedeonban történt, Dr. Lendvai Balázs - Vizi professzor egy másik tanítványa - és kutatócsoportja (Román Viktor, Varga Anita és Pálkovács Roland) segítségével. A kísérletben hiperkinetikus mozgászavart idéztek elő MDMA (ecstasy) pszichoaktív szer segítéségével, amely dopamint szabadít fel a végkészülék sejtplazmájából, amelyet a tetrabenazine kezelés nem gátolt meg, igazolva, hogy az ingerülethez társuló vezikuláris transmitter felszabadulás nem egyedüli feltétele a magatartás változásoknak. A kémiai jelátvitel analóg formáját korábbi dolgozatainkban már részben bizonyítottuk.
- Ez a kísérleti felállás csak a tetrabenazine vizsgálatára alkalmazható?
- Szó sincs róla. Más, hasonló célra tervezett gyógyszermolekulák gyors tesztelésére, valamint a tetrabenazine származékokkal való összehasonlítására is alkalmas. Az élő állatokban végzett kísérleteink szintén alkalmazhatók az új szerek esetlegesen felmerülő mellékhatásainak megfigyelésére. Így a hiperkinetikus mozgászavarok kezelésére ezután megtervezett-kifejlesztett gyógyszermolekulák gondosabb tesztelés után kerülhetnek a klinikai vizsgálatokba.
- Hogyan foglalnád össze röviden legfőbb eredményeiteket?
- Sikerült neurokémiai bizonyítékot szolgáltatnunk a tetrabenazine és hasonló hatású szerek (VMAT-2) gátlók agyi mechanizmusának magyarázatára, valamint a dopaminerg és noradrenerg transzmisszió szerepére is a hiperkinetikus mozgászavarokban.