Nomen est omen – ismerjük meg a kisspeptint!

Egy jó történet mindig jól jön. Itt van például a kisspeptin esete, amely a fehérjék kisebb építőegységei, a peptidek csoportjába tartozik. Harminc éve sincs, hogy felfedezték, de gyorsan hírnévre tett szert, és még azok is megjegyezték nevét, akik csak hallottak róla. Igaz, ehhez egy csokoládé is hozzájárult. A történet ugyanis egy amerikai csokoládégyárral indul, melyet Amerika Pennsylvania államának eredetileg Derry Church nevű városkájában alapított Milton S. Hershey 1894-ben, akiről később –  megérdemelten  –  a város új nevét kapja. De folytassa a történetet Göcz Balázs, a most megjelent cikk egyik első szerzője:

- Hersheyben, a népszerű Hershey’s Kisses városában volt Danny Welch kutatócsoportjának laboratóriuma. 1996-ban egy cDNS-t izoláltak egy olyan rákos sejtvonalból, amely, miután a 6-os emberi kromoszómát hozzáadták, nem volt képes áttétet képezni. További vizsgálatokkal azonosították a tumorszupresszor hatásért felelős gént is, melyet városuk neves terméke után KISS1-nek neveztek el. Ennek a génnek termékei a kisspeptin nevű peptidek. 

- A kisspeptin felfedezése tehát nem reprodukciós kutatásokhoz kötődött! 

- Arra még hét évet kellett várni. Kétezer-háromban publikálták, hogy a kisspeptin kulcsszerepet játszik a hipogonadotrop hipogonadizmus kialakulásában – egy olyan állapotban, amelyben alacsony a gonadotropinok (LH, FSH) és a nemi hormonok szintje. Ezt a felismerést a kisspeptin receptort kódoló gén, a GPR54/KISS1R, vizsgálata tette lehetővé. Kiderült, hogy ennek mutációja a pubertás és az ivarszervek fejlődésének hiányával járó kórképet és meddőséget okoz. 

- Az interneten található források szerint az agyban több terület is van, ahol kisspeptint előállító idegsejtek vannak. Mi ezeknek az idegsejteknek a feladata? 

 - A kisspeptint termelő idegsejtek kulcsszerepet játszanak a szaporodás agyi szabályozásában. Ennek megértéséhez először ismerjük meg nagy vonalakban a reprodukciót irányító hipotalamusz-agyalapi mirigy – ivarszervek (here, petefészek) tengelyt. 

A hipotalamuszban található GnRH neuronok gonadotropin-felszabadító hormont (GnRH) termelnek, amely az agyalapi mirigyben serkenti a luteinizáló (LH) és follikulus-stimuláló hormon (FSH) elválasztását. Utóbbiak ugyanakkor az ivarszervekben folyó nemi szteroidok (ösztrogén, progeszteron, tesztoszteron) termelődését szabályozzák. Ezek a nemi szteroid hormonok pedig a célsejtek szabályozásán túl, visszahatnak a tengely felsőbb szintjeire.

- Miért van szükség a kisspeptinre? 

- Mert ez a neuropeptid kitüntetett szerepet játszik a GnRH neuronok serkentésében. Eközben szteroid receptor tartalma révén képes érzékelni a vérben keringő nemi hormonok szintjét is, és ezt az információt közvetíteni GnRH idegsejtek felé. Hasonló hormonális visszacsatolás más endokrin szervekre is jellemző. A szaporodásnál maradva, a kisspeptin idegsejteknek kiemelt szerepe van a pubertás elindításában, valamint a táplálkozás, stressz és reprodukció közötti kapcsolatok szabályozásában. A hipotalamuszban két fő populációjuk található: egyik a negatív, másik a pozitív ösztrogén-visszacsatolásért felelős. 

- Mikor lehet leghamarabb észrevenni, hogy valami nincs rendjén a kisspeptin idegsejtekkel? 

- Ha a pubertás túl korán (lányoknál 8, fiúknál 9 éves kor előtt) vagy túl későn (lányoknál 13, fiúknál 14 év után) kezdődik, a kisspeptin-rendszer zavara is felmerülhet, bár a pubertás rendellenességeiben más tényezők, és számos egyéb gén zavarai is szerepet játszhatnak. A kérdés rátapint az egyik legnehezebb differenciáldiagnosztikai problémára: az adott esetekben késői pubertásról van-e szó, vagy olyan génhibáról, amitől nem várható, hogy idővel majd megoldódik. Másképp fogalmazva: meddig várhat a gyermekendokrinológus, meddig érdemes várnia, mielőtt hormonpótlással beindítja a pubertást, előidézi a másodlagos nemi jelleg kifejlődését. Pubertás zavart okozó, már ismert génekre szűrővizsgálat ugyan létezik, de ezek elvégzése csupán akkor indokolt, ha a családban oldalágon már fordult elő hasonló génhiba. Az újonnan keletkezett mutációk felismerése lényegesen nehezebb, továbbá, a pubertás hiányával járó esetek egy részében nem is válik ismertté, hogy mely gén mely mutációja felelős a klinikai képért.   

- A hipotalamusz mellett hol található még sok kisspeptin termelő idegsejt? Van-e valamilyen jellegzetes eloszlásuk? 

- Több agyi régióban is találhatók kisspeptin termelő neuronok a hipotalamuszon kívül. Előfordulnak az amigdalában, a hippokampuszban, a periaqueductalis szürkeállományban és a laterális szeptumban. Bár ezeknek a neuronoknak a pontos szerepe még nem teljesen ismert, fontos kutatási területként tartják számon őket. 

- Hogyan alakul az általatok most vizsgált kisspeptin idegsejtek száma-aktivitása?

- Kutatásunk középpontjában a laterális szeptum kisspeptin neuronjai álltak, amelyek rendkívüli módon érzékenyek az ösztrogén hormonra. Figyelemre méltó, hogy ezek a neuronok csak az ösztrogén jelenlétében kezdenek el kisspeptint termelni, így hormonális szabályozásuk kiemelt jelentőséggel bír. Ezeknek az idegsejteknek a vizsgálata azonban annyira nehézkes, hogy végül egy genetikailag módosított egérmodellt alkalmaztunk, amelyben a kisspeptint termelő sejtek zöld fluoreszcenciát mutatnak, így téve könnyebbé a rendszer tanulmányozását anatómiai, elektrofiziológiai és molekuláris biológiai megközelítésekkel. 

A laterális szeptum kisspeptin neuronjainak száma és aktivitása az élet során jelentős változásokon megy keresztül. A pubertást megelőzően – egerek esetében körülbelül a 28-30. napon kezdődik –, ezek a neuronok még nem termelnek kisspeptint. Ahogy azonban az ösztrogénszint emelkedni kezd, megindul a peptid termelődése is. Az életkor előrehaladtával a sejtek száma tovább növekszik, ami azt sugallja, hogy az ösztrogénszint változásai kulcsszerepet játszanak e neuronpopuláció fejlődésében és működésében.

- Volt e tekintetben megfigyelhető különbség, eltérés a hím és nőstény egerek agyában?

- Igen. Érdekes módon ezek a neuronok a nőstényekben korábban, már a születés utáni 33–36. napon megjelennek, míg a hímeknél csak később, a 40–45. napon. Ahogy korábban említettem, a fluoreszcens sejtek száma felnőttkorig folyamatosan növekszik, azonban nőstényekben jelentősen nagyobb számban fordulnak elő: kétszer-háromszor több ilyen neuron található náluk, mint a hímekben.

- Az, hogy világítóvá tettétek a KP idegsejteket, nem változtatott rajtuk-bennük valami lényegeset? Hogyan lehet ilyesmit ellenőrizni? (Az egér is mindenben épp úgy viselkedett stb.?)

- A kérdés jogos, hiszen fontos ellenőrizni, hogy maga a genetikai módosítás nem befolyásolja-e lényegesen az állatok fiziológiáját és viselkedését.

Az egérmodellt nem mi hoztuk létre, hanem egy Cambridge-i laboratóriumból együttműködés keretében jutottunk hozzá, és a KOKI állatházában tenyésztjük tovább. Ezek a kísérleti állatok heterozigóta formában hordozzák a genetikai módosítást, és továbbra is képesek kisspeptint termelni. Szaporodóképesek, normális pubertáson mennek keresztül, és a nőstények normális ciklust mutatnak. Mindez arra utal, hogy a genetikai módosítás nem okoz jelentős eltérést a vad típusú egerekhez képest, így valószínűsíthető, hogy vizsgálataink ezen a modellen a fiziológiás állapotot tükrözik.

- Kimutattátok, hogy a laterális szeptum kisspeptin neuronjai közvetlen kapcsolatban állnak a GnRH neuronokkal. 

- A GnRH-t termelő idegsejtekkel való közvetlen kapcsolat arra utal, hogy a kisspeptin sejtek nem csupán közvetítő rendszereken keresztül, de közvetlenül is szabályozhatják a reprodukció központi folyamatait. Ez új megvilágításba helyezi a laterális szeptumnak a hormonális szabályozásban betöltött szerepét, és felveti annak lehetőségét is, hogy a kisspeptin eddig nem ismert, hipotalamuszon kívüli pályákon keresztül is jelentős mértékben járulhat hozzá a szaporodás neuroendokrin szabályozásához.

- Miért jelentős felfedezés hogy az emberi laterális szeptumban is vannak kisspeptin neuronok? 

- Egyrészt azért, mert ez arra utal, hogy az ösztrogénfüggő rendszer szerepe evolúciósan megőrződött, a kisspeptin idegsejtek nem csupán a rágcsálók szaporodási mechanizmusában fontosak, hanem az emberi reprodukció központi szabályozásában is szerepet játszhatnak. Másrészt azért is, mert a rágcsálómodellek tanulmányozása így releváns eredményeket adhat az emberi szaporodás agyi szabályozásának megértéséhez is. 

- Említetted, hogy a kisspeptin idegsejtek a reprodukción túl más élettani és viselkedési folyamatokban is szerepet játszhatnak. Mire gondolsz?

- A hangulat, a stresszválasz és a szociális viselkedés csupán néhány azon funkciók között, melyek szabályozásában a laterális szeptum érintett. A kisspeptin idegsejtek szerepének feltárása mindezen működésekben további kutatások feladata lesz.