A negatív élmények és a tanulás

A több éven át tartó, kifejezetten bonyolult, nagy ügyességet igénylő technikák alkalmazásával elért eredményeket ugyan tréfásan úgy is summázhatnánk, immár kísérleti bizonyíték is van arra, nem csak emberek, de kísérleti egerek sem tanulnak mindig kellemetlen tapasztalataikból, jobb ha rögtön komolyra fordítjuk a szót. Mert a tanulás igen fontos dolog. Akár akarjuk, akár nem, életünk végéig tanulunk – agyunk legalábbis erre törekszik – a tanulás során lejátszódó folyamatok megértése pedig nem csak sokféle idegrendszeri betegségben szenvedő, de az egészséges emberek részére is számos hasznot jelenthet.

Nem véletlenül az idegtudományi kutatásokon belül az egyik legtöbbek által tanulmányozott agyterület a tanulási és memóriafolyamatokban kiemelt fontosságú hippokampusz, ahogy az sem, hogy az itt elért eredményekért adták az első Agy-díjat „az agykéreg neuronális áramköreinek funkcionális szerveződésével kapcsolatos kutatásokért” (Buzsáki, Freund, Somogyi, 2011), és a helysejtek felfedezéséért a Nobel-díjat (2014, John O´Keefe, May-Britt Moser& Edvard I. Moser). Bár az azóta eltelt évtized sem szűkölködött felfedezésekben, melyeket csak ötven éve is hihetetlennek tűnő és igen hamar széles körben alkalmazott kísérleti technikák tettek lehetővé, még mindig messze vagyunk attól, hogy a „világ legbonyolultabb számítógépének”, az emberi agynak működését legalább annyira ismernénk, hogy ne érhetnének meglepetések kutatásaink során.

Hangya Balázsék legújabb, a Nature Communications-ben megjelent munkája ugyan a memóriával, tanulással kapcsolatos, mégsem a hippokampuszon végeztek kísérleteket, hanem mélyagyi gátlósejteket vizsgáltak. A kérdésekre Hangya Balázs, a csoport és a kutatás vezetője válaszol.

- Hogyan jutottatok el annak kimondásáig, hogy a bazális előagy szabályozza a memóriafolyamatok jelentős részét?

- Az sejthető volt, hogy a bazális előagy legelső része, a mediális szeptum szabályozza a memóriát, hiszen az epizodikus memóriáért felelős hippokampuszba küldi a rostjait, és ott a felfedező magatartások során megfigyelhető theta agyhullám létrehozásában fontos. Ez a tény nagyon sok kérdést vetett fel, de most vegyük a szerintem három legfontosabbat. 

1. Mit csinál a szeptum a memóriával? Az, hogy szabályozná az agyhullámot, csak amolyan félválasznak tűnik, így a feleleten még aktívan dolgozunk. 

2. Hogyan szabályozza a szeptum a theta hullámot, mi a mechanizmus? Azt mondhatnánk, a válasszal itt jobban állunk, mert erről tavaly és tavalyelőtt is közöltünk cikket, de mivel mégis csak ugyanarról a struktúráról beszélünk, így most azon dolgozunk, hogy az első és a második kérdést összekapcsoltan tudjuk megválaszolni.

3. Harmadik kérdésünk Hegedüs Panna (a cikk első szerzője) korábbi munkájának eredményére épül, mely szerint a bazális előagy középső részének, a Broca-féle diagonális kötegnek, különböző sejttípusai a tanulás eltérő aspektusaiban fontosak.  Várható volt, hogy van valamilyen konzisztencia a bazális előagyon belül, a kérdés tehát így hangzik: Ha a bazális előagy elülső része a memóriában fontos, miben fontos a "folytatása", ami a nagyagykéregbe küld információt? 

- Miért kezdtétek a negatív tapasztalatok hatását vizsgálni? Volt valami munkahipotézisetek? 

- Nem ezzel kezdtük. Ez derült ki. A hipotézist csak azután tudtuk felállítani, hogy Pannának nagy munkával sikerült megállapítani, pontosan mikor aktívak a sejtek egy tanulási feladat során. A "pontosan" szó itt azt jelenti, hogy ez a megállapítás optogenetikai jelöléssel azonosított sejteken, krónikus elektrofiziológiai kísérletek során történik. Nehéz kísérlet. 

A Broca-féle diagonális köteg parvalbuminos rostjai (sárga) beidegzik a hippokampusz kalretinin kalciumkötő fehérjét termelő sejtjeit (piros). Ábra: Hegedüs Panna

- Minden elismerésem Pannának a bravúros kísérletek kivitelezéséért! Mi lett a hipotézis?

- A kolinerg sejtek esetében konkrét hipotézisünk volt, mivel még posztodoktorként publikált cikkem alapján várható volt, hogy ezek a sejtek a pozitív és negatív kimenetel előrejelzésében fontosak.

A korábbi kísérletek segítettek, így az a ritka eset fordult elől, hogy a hipotézis igaznak bizonyult. A másik itt előforduló fő sejttípus, a parvalbumint (PV) expresszáló GABAerg neuronok, azaz parvalbuminos sejtek esetében nem nagyon voltak korábbi kísérletek, így az épkézláb hipotézishez is csak technikailag nehéz kísérletekkel jutottunk. Szerencsére az, hogy egy pavlovi tanulási feladatot kell alkalmaznunk, kézenfekvő volt. Az első kísérlet után már célzottan vizsgáltuk a "negatív élményeket".

 - Mintha egyre több cikk foglalkozna a negatív tapasztalatok hatásával. Lehet ebben szerepe kihívásokkal terhelt életünknek, s ennek következtében a mentális-pszichiátriai betegségekben szenvedők és elsősorban a depresszióval küzdők egyre növekvő számának? (Azt mondják, gyakorlatilag minden ötödik embert érint hosszabb-rövidebb időre ez az állapot.)

- Lehet hozzá köze, igen. Például a depresszió egy elmélet szerint összefügghet a negatív élmények túl erős generalizációjával, túlságos kiterjesztésével részben hasonló helyzetekre, ami a felderítő, jutalomkereső magatartásokat gátolja. 

De az is egy tényező, hogy az elkerülő magatartásokat talán nem olyan nehéz vizsgálni, mert nagyon potens, többnyire serkentő agypályák vesznek benne részt. Érdekesség, hogy mi egy gátlópálya fontosságát bizonyítottuk, ami nem is hoz létre közvetlenül elkerülő magatartást, sokkal inkább a negatív érték társításában fontos.

- Az, hogy egy sejt bemenetet kap egy vagy több olyan sejttől, mely negatív élmények feldolgozásában vesz részt, egyértelművé teszi, hogy ő is részese a negatív élmények feldolgozásának?

- Ha nem is teljesen (van pár furcsaság az agyban), de azért erősen valószínűsíti, hiszen a közvetlen bemeneteknek általában mérhető hatása van a célsejtek működésére. 

- Az emberek elég eltérően reagálhatnak ugyanarra az eseményre. Hogyan viselkednek az egerek?

- Az egerek többnyire nagyon "optimistán generalizálnak", azaz a jutalmazó élményeket erősebben kiterjesztik, kis túlzással azt mondhatjuk, számukra minden potenciálisan jutalmazó, amíg ki nem derül az ellenkezője. Ez evolúciósan adaptív lehet, amikor a fajok versengenek az életterekért. 

- Hogyan zajlott a kísérlet? 

- Ez egerek annak reményében végeznek el egy betanított feladatot, hogy utána jutalmat kapnak, például egy csepp vizet. Az esetek egy részében azonban egy pillanatra levegőt fújtunk az egér arcára, ami számára igen kellemetlen volt, és büntetésként élte meg. Mind a valószínű jutalmat, mind a valószínű büntetést egy-egy hang előre jelezte.

- Mikor gátoltátok a gátlósejteket?

- A Broca-féle diagonális köteg legelső részének parvalbuminos gátlósejtjeit már a levegőfújás alatt gátoltuk azért, hogy ne alakuljon ki a kellemetlen élmény és az őt előre jelző hang között a társítás. 

Ennek eredményeként az egerek a jutalmat és büntetést előrejelző hangok után ugyanúgy jutalomkereső magatartást folytattak. 

Ha a tanulás után kezdenénk gátlásba, az nem lenne hatásos, hiszen az eredmény nem a gátlás ideje alatt, hanem előtte, az előrejelző események hatására végzett magatartásmintákban mutatkozik meg.

- A gátlás gátlása általában serkentést jelent, nem?

- A gátlósejt felnőtt egyedekben többnyire gátol, de gyakran előfordul gátlásoldás is, amikor a gátlósejt egy másik gátlósejtet gátol.  Valószínűleg az általunk vizsgált parvalbuminos gátlósejtek hatásában is fontos mechanizmus a gátlásoldás, hiszen célsejtjeik között nagy arányban mutattunk ki más gátlósejteket. Ez egyébként távolra vetítő gátlósejtek esetében kifejezetten általános mechanizmus, nem kivétel, hanem inkább szabály.

Ha tehát a gátlásoldást gátoljuk, akkor a célterületen, például az agykéregben várhatóan csökken az aktivitás.

- Hány sejtet, mekkora területen kellett a gátlósejteket aktivitását blokkolni, hogy viselkedésbeli változás történjen?

- Viszonylag kevés sejtet és nem nagy területen. A Broca-féle diagonális kötegen belül is horizontális szárának az elülső részére fókuszáltunk. Visszautalva az előző kérdésre, valószínűleg pont amiatt lehet kevés gátlósejt gátlása is hatékony, mert a gátlásoldás gátlásán keresztül (remélem, követhető :D) viszonylag sok sejt aktivitását befolyásoljuk. Szokták ezt erősítő, amplifikációs mechanizmusnak is nevezni.

 - Ez a bonyolultság nem növeli a rendszer sérülékenységét? 

- Épp az ellenkezőjét gondolom. A komplexitás sokféle redundanciát hoz létre az agyban, és egy ilyen komplex hálózat ugyanazt a feladatot többféle módon is meg tudja oldani. 

- Negatív élményekkel kapcsolatos kis beszélgetésünket zárjuk valami pozitívval!

Mit tartasz az immár egy év híján negyedszázados XXI. század legnagyobb felfedezéseinek? 

- Szerencsére sok van, amiből válogathatok. Ha a neurofiziológiát vesszük, akkor az egyik kedvenc példám a törzsdúcok működésének olyan szintű megértése, ami lehetővé tette a Parkinson-kór mélyagyi stimuláció terápiáját (pl. Alim Louis Benabid és Mahlon DeLong munkája). Kiemelném az immunológiai folyamatok szerepének feltárását a neurodegeneratív betegségekben, és, bár   ez a kérdés még nem dőlt el, nagy lehetőségek lehetnek az Alzheimer-kór új oszcillációs terápiáiban is.