Memória multiplex

Az élet szép, mondja filmcím és állítja parfüm márka (La Vie est Belle, Lancome), és vannak pillanatok, mikor ennek lelkesen igazat is adunk. Azt valószínűleg már kevesebben érzik, amit John Keats: Óda egy görög vázához című verse tesz hozzá:

"A Szép: igaz, s az Igaz: szép! – sose/
Áhítsatok mást, nincs főbb bölcsesség!"
(Tóth Árpád fordítása)

Tudni valamiről hogy igaz, vagy látni, érezni, hogy szép, sokszor tűnik két különböző dolognak, pedig leginkább csak azt jelenti, nem vesszük észre valamiben a szépséget, vagy nem értjük, ismerjük valaminek az igazságát.

Itt van példának okáért Hangya Balázsék legújabb munkája, mely a Nature Communications folyóiratban jelent meg. Király Bálint szerint, és ő már csak tudja, egy olyan kérdést vizsgáltak az agyban, amivel a mérnökök már 150 évvel ezelőtt foglalkozni kezdtek. Ez már maga szép.

- Ebben a cikkben arra a kérdésre kerestük a választ, hogyan képes az agy erősen átfedő hippokampális struktúrákon keresztül egyszerre memóriát eltárolni és visszahívni is. Ennek megoldásán mérnökök már az 1870-es évektől kezdődően dolgoztak, hiszen ez az ún. multiplexelési probléma a telekommunikáció egyik legmeghatározóbb kérdése.


- Sosem gondoltam volna, hogy a telekommunikáció, csak mint kifejezés is, létezett volna akkor, de az, hogy ezt eszükbe sem jutott az agyban vizsgálni, teljesen érthető.

- Valóban, pedig megdöbbentő módon úgy tűnik, hogy az agy mindhárom azóta alapvetővé vált telekommunikációs megoldást alkalmazza egy rendkívül komplex rendszerben, ugyanis tér (pl analóg sztereó audió kábel) idő (pl. digitális telefonálás) és frekvenciaosztásos (pl. rádiózás) multiplexelést is folytat egyszerre.

- Mindhárom megoldás Nobel-díjat érhetett volna. (Pontosabban szólva, a rádiózás feltalálásáért Marconi meg is kapta Karl Ferdinand Braunnal megosztva 1909-ben, bár halála után tőle elvették és Teslának ítélték, aki szegény ekkorra szintén, és szegényen meghalt, míg az eleve jómódú Marconi a vezeték nélküli távíróval is akkora sikert aratott, hogy még gazdagabb lett, holott azt sem ő mutatta be először, hanem előtte 4 évvel Popov.)

De maradjunk most a hippokampusznál, amiről már eddig is sok csodásat tudtunk a tanulással és a memóriával kapcsolatban. Mi ennek  az elképesztő teljesítménynek a trükkje?

- A hippokampuszban van egy lassabb agyhullám (théta), ami időben váltogat memória írási és visszahívási módok között, amelyek különböző frekvenciájú gyorsabb (gamma) hullámokban kódolódnak térben elkülönülő bemenetektől kiindulva. Ez a megoldás láthatóan rendkívül jól teljesíti a feladatot, hiszen általában könnyűszerrel képesek vagyunk arra, hogy egy séta közben felidézzük és elmeséljük a tegnap este bejárt útvonalat, miközben memorizáljuk az aktuális útvonalat is és nem is tévedünk el!

- És mindez annak köszönhető, hogy a hippokampuszban a lassabb és gyorsabb hullámok váltogatják egymást?

- Csak részben! Bár az agy egy másodperc alatt kb. nyolcszor vált mentés és visszahívás között (így ez a váltás nem is igazán tudatosul és látszólag teljesen párhuzamos), ehhez arra is szükség van, hogy az egész hálózat tökéletes összhangban dolgozzon!

- Ez már maga azt mutatja, találtatok még valamit, sőt, az az igazi felfedezés. De honnan indultatok el és hova jutottatok végül?

- Freund Tamás laborjából, pontosabban az ott kezdett kutatási téma eredményeiből indultunk. Ugyanis Hangya Balázs és Varga Viktor is ott kezdték vizsgálni a mediális szeptum és a hippokampális théta hullámok kapcsolatát, és munkásságuk nyomán már rengeteget tudtunk arról, milyen fontos szerepe van a szeptumnak, és különösen az úgynevezett pacemaker (ritmusszabályozó) sejteknek és azok szinkronizációs mechanizmusainak a hippokampális théta generálásában.

Ezekre a sejtekre egy robosztus kb. 8 Hz-es periodikus aktivitás jellemző, ami a théta frekvenciának felel meg, ugyanakkor egy nagyrészt figyelmen kívül hagyott jellemezője ennek az aktivitásnak, hogy másodpercenként 8-szor nem egyszerű akciós potenciálok, hanem gamma frekvenciás (30-150 Hz) akcióspotenciál-csomagok – szakzsargonban burstök – követik egymást.

Ez nagyban hasonlít a hippokampuszban a memória folyamatok közben uralkodó aktivitásmintázatra, ezért először ezeket az jeleket kezdtem el vizsgálni. Az elemzések tanulsága, hogy ez a párhuzam nem véletlen: a mediális szeptum sokkal több, mint egy egyszerű metronóm, ami a hippokampális théta ritmus tempóját diktálja. Jobban hasonlít egy karmesterre, aki oszcillációk szimfóniáját vezényli egy sokkal szélesebb frekvenciasávban, és szerves, élő, kétirányú kapcsolatban áll a teljes hippokampális zenekarral. Ezáltal biztosítani tudja, hogy a memória eltárolása és előhívása hippokampális struktúrákon, illetve az entorhinális kérgen keresztül tökéletes időzítéssel történhessen.

- Ez a hasonlat nagyon tetszik, és bizonyára nem csak a zenészek vagy hangversenyekre járók értik tökéletesen. Tehát a mediális szeptum irányítja azt, ami a hippokampuszban történik, és bizonyára épp olyan jó rálátása van az irányítandó idegsejtekre, mint a karmesternek a zenekar minden tagjára. Mi több, ez a „rálátás” gondolom ott is kölcsönös. Hogyan tudtátok, mi segített ezt az elméletet bizonyítani?

- A cikk nagyrésze öt korábbi, más projektekhez készült kísérlet újraelemzése ezzel az új megközelítéssel. Az egész egy rövid kis elemzős mellékprojektnek indult az első kísérlet adatain és őszintén szólva nem is vártunk túl sok mindent tőle, de az első meglehetősen váratlan megfigyelés után – miszerint a hipokampális gamma aktivitások nem csak reprezentálva vannak a mediális szeptumban, de időben hamarabb is jelennek meg, ami egy szeptum-hippokampusz irányú kauzalitási viszonyra utalt – minden egyes kielemzett kísérlet újabb és újabb kérdéseket nyitott ki a hálózat természetét illetően. Balázs mindig tudta, hova érdemes fordulnunk az ezt megválaszolandó adatért, így gyűlt össze végül ez az óriási adathalmaz és állt össze közben a teljes puzzle (kirakós).

- Az elemzések időigényes, gondos munkát jelentenek, a kellő matematikai apparátus professzionális ismeretét,  és bizonyára még sokkal  többet. Ki vett ebben a munkában részt?

- Ki kell emelnem Domonkos Andor hozzájárulását, mert a legfontosabb exploratív jellegű eredmények az ő adatain alapulnak, de az adatsorok közt van olyan is, amit még a Balázs (Hangya) vett fel, jóval azelőtt, hogy csoportvezető lett. Én olyan szerencsés helyzetben vagyok, hogy ehhez a projekthez egyetlen új kísérletet sem kellett csinálnom!

- Ez hogy lehet?

- Felállított hipotézisünk kísérleti teszteléséhez Jelitai Márti, a cikk átdolgozása során pedig Schlingloff Dani optogenetikai és elektrofiziológiai szakértelmére  volt szükségünk. Bár (eredetileg) fizikusként ma már szinte csak elemzek és modellezek, régebben sokat kísérleteztem, így tudom, milyen kemény munka áll ezek mögött az adatok mögött, és különösen élvezetes volt ebben a projektben, hogy az adatok nagy részét kvázi újrahasznosítottuk.

-  Megfelel a legújabb irányzatoknak!

- Így is mondhatjuk, de ezzel együtt is összesen 5 évig dolgoztam a projekten, hiszen a kérdés természetéből adódóan kicsit komplexebb elemzéseket igényelt a szokásosnál.

- A cikknek az eddig említetteknél is több szerzője van. . .

- Köszönettel tartozom Sergio Martínez-Bellvernek, Kocsis Barnabásnak, Abhilasha Joshinak, Minas Salibnak, Fiáth Richárdnak, Barthó Péternek és Ulbert Istvánnak is, amiért a rendelkezésünkre bocsátották kísérleti eredményeiket.
Azért pedig különösen szerencsésnek érzem magam, hogy a volt Somogyi Labor egészen rendkívüli - és minden bizonnyal heroikus küzdelemmel felvett - adatbázisát újraelemezhettem. Nincs abban túlzás, hogy heroikus küzdelmet említettem, mert 32 szeptális sejtnek nem csak elektrofiziológiai aktivitását rögzítették egyidőben a hippokampális hullámokkal, hanem rekonstruáltuk a közel teljes vetítési struktúráját is. Ez egy igazi aranybánya, és rengeteget segített a folyamat mögötti hálózat feltérképezésében. Ezek az adatok ugyanis felfedték azt, hogy a szeptum a direkt kapcsolatokon túl, indirekt útvonalakat is használ a hippokampális CA3 régión és az entorhinális kérgen keresztül, amik térben, időben, frekvenciában - és az uralkodó elméletek szerint persze memóriafunkcióban is - elkülönülő gamma aktivitásokat modulálnak a CA1-ben, amit a mi optogenetikai kísérleteink is igazoltak.  Ezeken a felvételeken Tim Vineyval, Vítor Lopes-dos-Santossal és David Duprettel (Oxford) dolgozhattam együtt, ami nagyon inspiráló volt, és számomra az eredményeken túl is nagy értéke ennek a munkának.
Általánosságban is elmondhatom, hogy ez egy rendkívül hálás projekt volt, amiből rengeteget tanultam.